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GMP对水针剂的生产环境要求

  GMP对水针剂的生产环境要求如下：

 (1)称量注意剩余的原辅料应封口贮存。

 (2)配制及过滤要区分能最终灭菌和非最终灭菌，稀配和浓配，配制时用密闭系统还是非密闭系统，后者对环境的要求均比前者高一个档次；曾要求使用的注射用水在80℃以上保温下其贮存时间不宜超过12 h，但新GMP指出“注射用术可采用70℃以上保温循环，”直接与药液接触的惰性气体，使用前需经净化处理，达到规定的洁净度要求。能最终灭菌的过滤环境至少是D级，而高风险产品的过滤环境应为c级背景下的A级；非最终灭菌又可除菌过滤的过滤环境的要求为c级，不能除菌过滤的为B级。新GMP中不分粗、精滤而合称过滤。也有把过滤和灌封合称配制。

 (3)安瓿切割与圆口

 (4)洗瓿和灭菌要注意玻璃容器在灭菌前要进行一系列的洗涤和循环淋洗，这对去除碎屑是重要的，终洗水要采用注射用水；要注意洗后的干燥灭菌、冷却和清洁贮存，贮存超过两天者要重新洗涤、灭菌；干燥后有散热问题。

 (5)灌封灌封是将无菌过滤后的产品装入清洗过而不含热原的无菌容器中并封口的工艺步骤。

  灌封是整个无菌工艺中的关键工序、关键操作，因为它是无菌过滤之后唯一产品暴露在开放空气环境中的操作。

  操作过程中如果有直接与药液接触的惰性气体或压缩空气，则这些气体必须达到一定的洁净标准。

 必须强调灌封的局部环境应是重点保护的关键区域，非最终灭菌注射灌封要求最高一级的洁净度。

  吹灌封(  BFS)技术则是灌封工艺的新发展。为了避免玻璃容器处理上的麻烦，采用塑料的吹灌封日趋普遍。吹灌封系统是一套专用机械设备，可连续操作。它使塑料袋的制袋（吹气制袋即将热塑性材料吹制成容器）——灌装——封口三者联为一体。整个过程由一台全自动机器完成。

 GMP要求用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，在操作人员按A/B级要求着装的条件下，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。

 GMP要求用于生产最终灭菌的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。 鉴于吹灌封技术的特殊性，在应用该技术时，GMP强调要注意以下各点：

  设备的设计和验证；

  设备在线情况和在线灭菌的验证及结果的重现性；

  设备所处的洁净区环境；

  设备操作人员的培训和着装；

  设备关键区域内的操作，包括灌封开始前设备的无菌装配。

 (6)隔离操作技术在上世纪80年代出现于半导体和微电子领域的隔离器技术，现已成为无菌制药方面的先进技术。GMP规定“高污染风险的操作宜在隔离器中完成”。隔离器的“传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统”。GMP规定只有经过适当的验证，隔离器方可投入使用。

 (7)灭菌对于能最终灭菌的针剂一般用双扉式灭菌柜，灭菌柜应定期进行再验证；灌封与灭菌的时间间隔愈短愈好，一般不超过4h。

 (8)检漏灭菌后必须检漏，挑出封口不严的半成品。

 (9)灯检按《澄明度检查细则和判断标准》检查澄明度。

 (10)包装（包括印字、贴签）。

  图7 3为水针工艺流水线的示意。