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原料药的洁净工艺特点

  原料药一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取制得，它是加工药物制剂的主要原料，  原料药分无菌原料药和非无菌原料药。前者是要按规定进行法定的无菌检查，后者则不需要作此检查。

  GMP(2010)对非无菌原料药的精、烘、包操作工序的暴露环境推荐采用无菌药品的D级区标准。

  所谓“精”，即精制，包括精滤、结晶、分离、检验等工序。

  所谓“烘“，即干燥，包括干燥、粉碎、混粉及检验等工序。

  所谓“包”，即包装，包括包装材料的处理和包装等工序。

  原料药精、烘、包各工序的特点是：

  (1)精滤对法定要无菌检查的，对无菌药品确定环境级别；不需无菌检查的，则只要求D级环境。

  (2)结晶要求与精滤相同。

  (3)分离注意分离有机溶媲或有气妹的品种时，应采取措施，防止溶媒或气味在室内扩散。

  (4)干燥（俗称烘干）尽可能采用干燥、混粉一次完成的设备；干燥时所用的空气应经净化处理，达到与生产环境同等洁净程度；尾气需经捕集、除尘后再排放。

  (5)粉碎和过筛应有局部防尘或吸尘装置。

  (6)检验。

  (7)包装材料处理注意直接接触药品的包装材料应按适当方法清洁消毒，其中无菌原料药所用的内包材要用经过过滤的注射用水冲洗，并在4h内灭菌，24h内使用，且均应专柜贮存在与包装同等洁净度级别的贮存室内。

  (8)包装有换批生产时，注意做好清场工作。

图9-1是非无菌原料药工艺示意图。

  图9-2是无菌原料药工艺示意图。

  (9)厂房设计GMP规定原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。

  质检实验室通常应与生产区分开。当生产操作和检验结果之间无互相不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

  GMP(2010)的术语定义指出中间控制“也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。”当然，中间控制操作不得给药品带来质量风险。

  (10)设备可用同一设备生产，但应有防止交叉污染的措施，应有适当间隔。难以清洁的设备或部件应专用。在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体，应当采用密闭或封闭系统。

  (11)清洗更换批次或品种生产前，必须对设备彻底清洗。

  (12)发酵工艺采用发酵工艺生产原料药应根据生产步骤和生产条件（敞口、密闭或封闭系统）确定环境控制标准。初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作时，如微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器应置于适当的控制环境中。 需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。

  (13)容器对可重复使用的容器应行清洁并去除或涂毁其原有标签。